Chorée de Huntington

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Autre nom Maladie de Huntington
Référence MIM 143100
Transmission Dominante
Chromosome 4 p16.3
Gène IT15
Empreinte parentale Non
Mutation Répétition de codon
Mutation de novo Rare
Nombre d'allèles pathologiques Sans objet
Anticipation Oui, majoritairement paternelle
Porteur sain Sans objet
Incidence Inconnue
Prévalence 3-7 pour 100000 en Europe de l'Ouest
Pénétrance 100%
Nombre de cas  ?
Maladie génétiquement liée Aucune
Diagnostic prénatal Possible
Article principal Chorée de Huntington
Liste des maladies génétiques à gène identifié

La chorée de Huntington, aussi connue sous les noms de maladie de Huntington et souvent confondue avec la danse de Saint-Guy (qui est en fait la manifestation d'une chorée, quelle que soit la cause), est une maladie héréditaire incurable d'évolution inexorable vers la mort. Cette maladie ne se développe, le plus souvent, que chez les personnes âgées de 40 à 50 ans. Elle se traduit par une dégénérescence neuronale affectant les fonctions motrices et cognitives aboutissant à une démence. Ces manifestations psychiatriques de la maladie s'accompagnent de manifestations neurologiques avec, chez le sujet éveillé, des gestes incohérents et anormaux (mouvements choréiques), indépendants de sa volonté, et des troubles de l'équilibre, une léthargie.

Sommaire

Historique

La maladie a été décrite dès le XIXe siècle et son origine génétique suspectée. George Huntington en fit la description la plus complète en 1872, donnant son nom à cette affection.

Etiologie

  • Mutation du gène IT15 situé sur le locus p16.3 du Chromosome 4.
  • Cette mutation consiste en une expansion ou répétition de la séquence du trinucléotide CAG ou extension polyglutamique. Cette répétition est la seule mutation connue responsable de la Chorée de Huntington mais il semblerait que certains cas de Chorée de Huntington aient été référencés ayant des IT15 dits normaux. Trois autres gènes sont suspectés: Prp, Junct-3 et TBP.
    • La taille normale est une répétition de la séquence CAG moins de 26 fois
    • Si le trinucléotide est répété entre 27 et 35 fois (allèle intermédiaire), la personne ne développera pas la maladie mais peut la transmettre à ses enfants via la gamétogénèse
    • Si le trinucléotide est répété entre 36 et 40 fois (allèle mutant), la personne a de fortes chances de développer la maladie
    • Si la répétition est égale ou supérieure à 41, la maladie surviendra assurément
  • Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions du codon et l'âge de survenue. Le nombre est supérieur à 60 dans la forme juvénile de Chorée de Huntington.
  • L'homozygotie ne modifie pas l'âge de début de la maladie mais elle semble progresser plus rapidement.
  • Le génotype ne parvient pas à expliquer totalement l'âge d'apparition des premiers signes et il existe probablement des facteurs environnementaux qui ne sont pas connus[1].

Anatomie pathologie

Les lésions dans le cerveau sont caractérisées par une atrophie et une perte de neurones atteignant la région du striatum, essentiellement dans le noyau caudé et le putamen. D'autres régions cérébrales sont également concernées.

Au microscope, on peut observer même à un stade précoce des inclusions dans le cytoplasme et les noyaux cellulaires contenant de la polyglutamine et de la huntingtine.

Incidence & Prévalence

  • La prévalence de la maladie de Huntington varie selon les populations. Elle est estimée entre 3 et 7 pour 100 000 habitants en Europe de l'Ouest mais elle peut atteindre le nombre de 15 pour 100 000 habitants[2].
  • Cette prévalence est moindre en Chine, Japon, Finlande et dans les populations noires. Au Japon la prévalence est de 0,2 pour 100 000.
  • La disparité de prévalence entre les populations est expliquée car le nombre de répétitions du CAG (Cytosine-Adénine-Guanine) dans l'allèle de ces populations est moindre que les allèles des populations de l'Europe.

Description

L'âge moyen de début des signes est compris entre 40 et 50 ans. Le quart des malades verront les premiers signes apparaître après 50 ans, et quelques uns après 70 ans. Il existe une forme juvénile de chorée de Huntington qui débute avant 20 ans. Cette forme compte pour 10 % des malades atteints. Le nombre de répétition CAG est inversement proportionnel à l'âge d'apparition des premiers troubles moteurs, donc plus le nombre est grand et plus la maladie apparait tôt.

Le début se manifeste par des troubles subtils de la coordination des mouvements ou un changement d'humeur se manifestant par une tendance dépressive. Puis les mouvements anormaux deviennent évidents, entravant la vie professionnelle et obligeant souvent les personnes à abandonner leur travail. Des troubles cognitifs apparaissent, touchant plus l'organisation des tâches à effectuer que la mémoire. Un syndrome dépressif est fréquent pouvant conduire au suicide. Une dépendance s'installe. Tardivement les individus deviennent incontinents, muets et totalement dépendants pour la vie quotidienne. La mort survient 15 à 25 ans après l'apparition des premiers signes. L'âge moyen du décès est de 55 ans.

Les mouvements anormaux (chorée), caractéristiques de la maladie, peuvent cependant être inconstants ou transitoires, diminuant lorsque le sujet devient atone. Ils ne sont donc pas corrélés avec le stade évolutif. Ils sont souvent absents dans les formes du sujets jeunes, rendant le diagnostic plus difficile[2]. L'incapacité de maintenir un tonus musculaire constant est par contre un marqueur de gravité. Elle se caractérise en particulier par une pression variable au cours d'une poignée de main[3].

Des convulsions peuvent survenir, surtout chez le sujet jeune.

Diagnostic

Clinique

  • Histoire familiale de maladie dominante. Ce point peut cependant manquer dans des proportions variables pouvant aller jusqu'à 25% des cas[4].
  • Troubles moteurs impliquant les mouvements volontaires et involontaires
  • Troubles cognitifs ou de l'humeur

Imagerie

L'étude du cerveau par imagerie permet surtout d'éliminer les autres causes de démence. l'IRM et le scanner peuvent montrer des images non spécifiques et inconstantes : augmentation de la taille des cornes frontales des ventricules latéraux, atrophie du noyau caudé et du putamen constituant le striatum. Dans les stades tardifs, il se produit également une dégénérescence du cortex.

Génétique

C'est une maladie à transmission autosomique dominante.

Les recoupements font penser que 3 couples anglais arrivés en 1630 en Nouvelle Angleterre seraient à l'origine de plus de 1000 cas de la maladie, répartis sur 12 générations[réf. nécessaire]. Ceci est l'exemple de l'effet fondateur d'une néomutation s'installant dans une population.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel se fait avec les différentes maladies se manifestant par une démence héréditaire, ou par des mouvements choréiques, soit :

Traitement

Si aucun traitement n'existe encore à ce jour, les espoirs de vaincre la maladie existent :

  • recherche et expérimentation de traitements visant à améliorer voire restaurer les capacités de patients.
  • recherche sur les greffes de neurones, embryonnaires notamment.

La recherche sur la maladie de Parkinson peut aboutir à la découverte de traitements de la chorée.

Conseil génétique

Le test génétique n'est fait que pour une minorité des patients à risque[5], essentiellement en raison du refus de ces derniers à cause de l'absence de traitement et des conséquences psychologiques qui découlent du diagnostic. Le risque de suicide lors de l'annonce de ce dernier n'est d'ailleurs pas négligeable[6].

Famille d'un patient

Parents

  • La plupart des malades ont un parent atteint
  • Les mutations de novo sont rares
  • Les pères asymptomatiques peuvent avoir un allèle intermédiaire
  • Ou un parent asymptomatique peut avoir un allèle de pénétrance réduite (Séquence CAG entre 36-40)
  • L'histoire familiale peut sembler négative pour les raisons suivantes :
    • Absence de diagnostic de la maladie
    • Décès avant le début de la maladie
    • Survenue tardive de la maladie
    • Présence d'un allèle intermédiaire ou à pénétrance réduite

Fratrie

  • Dépend du statut génétique des parents :
    • Répétition de la séquence CAG supérieure à 41 : Risque de 50%
    • Si le père a un allèle intermédiaire le risque est de 5% (0,5 multiplié par 0,1)
    • Un enfant qui hérite d'un allèle mutant à pénétrance réduite peut ou peut ne pas développer la maladie

Descendance

Dépistage prénatal

Personnages célèbres atteints


Voir aussi

Sources

  • (en) Brendan Haigh, Mahbubul Huq, Michael R Hayden, Huntington Disease GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [1]
  • (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:143100 [2]
  • (fr)[pdf]Orphanet

Notes et références

  1. ↑ (en)Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington's disease age of onset Wexler NS, Lorimer J, Porter J, Gomez F, Moskowitz C, Shackell E, Marder K, Penchaszadeh G, Roberts SA, Gayan J, Brocklebank D, Cherny SS, Cardon LR, Gray J, Dlouhy SR, Wiktorski S, Hodes ME, Conneally PM, Penney JB, Gusella J, Cha JH, Irizarry M, Rosas D, Hersch S, Hollingsworth Z, MacDonald M, Young AB, Andresen JM, Housman DE, De Young MM, Bonilla E, Stillings T, Negrette A, Snodgrass SR, Martinez-Jaurrieta MD, Ramos-Arroyo MA, Bickham J, Ramos JS, Marshall F, Shoulson I, Rey GJ, Feigin A, Arnheim N, Acevedo-Cruz A, Acosta L, Alvir J, Fischbeck K, Thompson LM, Young A, Dure L, O'Brien CJ, Paulsen J, Brickman A, Krch D, Peery S, Hogarth P, Higgins DS Jr, Landwehrmeyer B, 1: Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 9;101(10):3498-503
  2. ↑ a  b  (en)Huntington's disease, Francis O Walker, Lancet 2007; 369:218-228
  3. ↑ (en)Coordination of prehensile forces during precision grip in Huntington's disease, Gordon AM, Quinn L, Reilmann R, Marder K, Exp Neurol. 2000 May;163(1):136-48
  4. ↑ (en)High incidence rate and absent family histories in one quarter of patients newly diagnosed with Huntington disease in British Columbia, EW Almqvist, DS Elterman, PM MacLeod, MR Hayden, Clinical Genetics 2001;60(3);198–205
  5. ↑ (en)DNA analysis of Huntington’s disease : Five years of experience in Germany, Austria, and Switzerland, F. Laccone, U. Engel, E. Holinski–Feder, M. Weigell–Weber, K. Marczinek, D. Nolte, D. J. Morris–Rosendahl, C. Zühlke, K. Fuchs, H. Weirich–Schwaiger, G. Schlüter, G. von Beust, A. M. M. Vieira–Saecker, B. H. F. Weber, O. Riess, Neurology 1999;53:801
  6. ↑ (en)A Worldwide assessment of the frequency of suicide, suicide attempts, or psychiatric hospitalization after predictive testing for Huntington disease, Elisabeth W. Almqvist, Maurice Bloch, Ryan Brinkman, David Craufurd, Michael R. Hayden,Am. J. Hum. Genet., 1999;64:1293-1304

Représentations dans la littérature et au cinéma

  • Le Test. Livre de Jean Baréma (éditions Lattès, 2002). Jean Baréma (nom d'emprunt) raconte dans cette autobiographie la trajectoire qui l'amène à faire le test de dépistage de la maladie.
  • 10 ans avant ma mort, par Frédéric B. Récit autobiographique.
  • Maudit gène. Documentaire de Anne Georget (2007). La réalisatrice suit le quotidien d'une famille touchée par la maladie et donne la parole à des médecins et chercheurs travaillant sur cette maladie. Liens associés : site du film (lien visité le 26 janvier 2008) ; fiche du film à l'IMDB.
  • Dr. House. Série télévisée : l'un des personnage qui apparait à partir de la saison 4 "Thirteen" possède un parent atteint de la maladie et effectue le test en fin de saison. Positif elle fait face à sa maladie dans la saison 5.

Associations Francophones

Associations de malades

Toutes ces associations traitent l'actualité de la recherche scientifique et clinique, l'aide et la prise en charge des malades, et peuvent offrir un espace de discussion pour les patients et leurs proches.

Groupes de recherche et de soin

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